Il a notamment réalisé Dans la peau de John Malkovitch, qui lui a valu une citation à l'Oscar du meilleur réalisateur, et Adaptation, grâce auquel ses trois interprètes Nicolas Cage, Meryl Streep et Chris Cooper ont été nommés à l'Oscar (que Chris Cooper a obtenu).

Il a ensuite signé l'adaptation de Max et les Maximonstres, d'après Maurice Sendak. Par ailleurs, il a produit Human Nature de Michel Gondry, et Synecdoche, New York de Charlie Kaufman. Récemment, il a coécrit et produit Bad Grandpa de Jeff Tremaine, avec lequel il a aussi produit la série Jackass. D'autre part, Jonze a réalisé de nombreux clips, spots publicitaires, courts métrages et documentaires, comme le court métrage I'm Here (2010), avec Andrew Garfield, présenté au festival de Sundance.

Il est également directeur artistique de VICE Media, où il a mis en place la filiale vidéo et créé les premiers prix décernés par YouTube dans le domaine musical.