Il a décroché son Master de production cinématographique de la USC School of Cinematic Arts.

Il a coécrit et réalisé L’Exorcisme d'Emily Rose, librement inspiré de l’histoire vraie d’Anneliese Michel. Le film a remporté le Saturn Award et a engrangé plus de 140 millions de dollars de recettes mondiales.

Il signe ensuite Le Jour où la Terre s'arrêtera, avec Keanu Reeves et Jennifer Connelly. Sorti fin 2008, le film génère quelque 230 millions de dollars de recettes mondiales. En août 2011, Derrickson fait équipe avec le producteur Jason Blum (Paranormal Activity, Insidious) pour réaliser Sinister. Il réalisera prochainement l’adaptation de Hyperion et The Fall of Hyperion de Dan Simmons, et tournera Equinox. Il écrit actuellement – et mettra en scène – le scénario du remake de The Substitute, produit par Sam Raimi, et mettra en scène le thriller The Living.

On a annoncé récemment que Derrickson devrait également réaliser Goliath, péplum d’action dont le style visuel s’inspirera de 300. Autre projet auquel devrait s’atteler le réalisateur : Two Eyes Staring, avec Charlize Theron. Pour la télévision, il écrira et réalisera le pilote Thunderstuck et Battlestar Galactica. Par ailleurs, Atom Egoyan signe actuellement la mise en scène de Devil's Knot, qu’il a écrit. Reese Witherspoon et Colin Firth en interprèteront les personnages.