L'adoubement a lieu l'année suivante. L'acteur invite la jeune fille désormais comédienne à donner la réplique à Carole Bouquet dans Un pont entre deux rives.

Dès 2001, Mélanie Laurent fait ses premiers pas cannois pour défendre sur la croisette Ceci est mon corps, premier long-métrage de Rodolphe Marconi, qui lui associe Louis Garrel au générique. Puis elle retrouve Carole Bouquet la même année sur le tournage d'Embrassez qui vous voudrez, comédie de Michel Blanc où elle fait partie de la jeune garde, avec Gaspard Ulliel, côtoyant Charlotte Rampling, Jacques Dutronc, Denis Podalydès...

C'est le film de Philippe Lioret, Je vais bien, ne t'en fais pas, adaptation d'un roman d'Olivier Adam où l'on découvre Kad Merad dans un rôle dramatique, qui la consacre auprès du public. Elle remporte pour ce film le César du Meilleur Espoir Féminin en 2007.

Elle rejoint dès lors le casting imposant (Duris, Binoche, Luchini...) de Cédric Klapisch pour Paris (2008) puis se glisse chez Tarantino rejoignant Diane Kruger, Michael Fassbender et Brad Pitt sur Inglorious Basterds (2009). Cette année 2008 est également l'année de son passage derrière la caméra. Elle dirige Eric Caravaca, Mélanie Doutey et Julien Boisselier dans un court-métrage, De moins en moins, avant de réaliser un épisode de la série érotique X-Femmes pour Canal +.

En parallèle, on la retrouve dans deux films qui obtiennent un très grand succès populaire : Le Concert (2009) de Radu Mihaileanu et La Rafle (2010) de Rose Bosch.

En 2011, partenaire à la ville du chanteur Damian Rice, Mélanie Laurent sort son premier album En t'attendant et enchaîne sur une série de concerts. Sur ces entrefaites, elle aura eu le temps de réaliser Les Adoptés, son premier long-métrage.

En 2014, son deuxième long-métrage, Respire, est selectionné par la Semaine de la critique au festival de Cannes.