Né à Louisville, Kentucky, Gus Van Sant obtient son diplôme d’arts à la Rhode Island School of Design avant de partir pour Hollywood. Après avoir travaillé deux ans dans les milieux de la publicité à New York, il s’installe à Portland, Oregon, où, tout en continuant à réaliser et produire, il exerce ses autres talents de peintre, de photographe et d’auteur.

Son premier long-métrage Mala Noche (1985) est récompensé en 1987 dans la catégorie meilleur film indépendant par le Los Angeles Film Critics. S'y affirment déjà, à travers cette histoire d'amour impossible en noir et blanc, le goût pour la déambulation hasardeuse et le portrait d'une jeunesse instable, vouée à la solitude.

Ses films suivants marquent le cinéma américain indépendant des années 1990 avec notamment Drugstore Cowboy (1989), My Own Private Idaho (1991), et Even Cowgirls Get the Blues (1993). Avec My Own Private Idaho, en particulier, il offre aux jeunes River Phoenix et Keanu Reeves les rôles de deux amis rattrapés par leurs origines. Puis, il signe une comédie grinçante, Prête à Tout (1995), dans laquelle il dirige Nicole Kidman et Joaquin Phoenix. Projetée aux Festivals de Cannes et de Toronto, elle est récompensée par un Golden Globe.

Parallèlement, il publie en 1995 une collection de photos intitulée 108 Portraits (Twelvetrees Press) et deux ans plus tard son premier roman, Pink (Doubleday), satire sur le monde du cinéma.

Lui-même musicien, il a également réalisé des vidéoclips pour des artistes tels que David Bowie, Elton John, les Red Hot Chili Peppers, et les Hanson. En outre, le cinéaste ne cesse de réaliser des courts-métrages récompensés lors de nombreux festivals. L’adaptation de la nouvelle de William S. Burroughs, The Discipline of DE, fut présentée au Festival de New York.

En 1996, Gus Van Sant dirige Allen Ginsberg dans une lecture de ses propres poèmes, Ballad of the Skeletons, sur une musique de Paul McCartney et Philip Glass, dont la première a lieu en 1997 au Festival de Sundance. Five Ways to Kill Yourself (1987), Thanksgiving Prayer (1991, nouvelle collaboration avec Burroughs), et Easter (1999), écrit par Harmony Korine, figurent aussi sur la liste de ses courts-métrages.

Will Hunting (1997), nommé neuf fois aux Oscars (Robin Williams, Meilleur Acteur dans un Second Rôle, Matt Damon et Ben Affleck, Meilleur Scénario Original), valut à Gus Van Sant une nomination dans la catégorie Meilleur Réalisateur.

Après le remake plan-par-plan du film d’Alfred Hitchcock, Psycho (1998), et À la rencontre de Forrester (Finding Forrester-2000), le cinéaste réalise en 2002 Gerry, co-écrit par Matt Damon et Casey Affleck. Il alterne ainsi films pour le grand public et essais où il exploite son goût de l'expérimental et de la déambulation. Avec  Gerry, film à petit budget, il met à rude épreuve les stars hollywoodiennes dans le désert californien. Surtout, ce film amorce la trilogie des faits divers, où Gerry forme avec Elephant (2002), Palme d'Or au Festival de Cannes, et Last Days (2005) une réflexion sur la perdition et le désoeuvrement.

Après Paranoïd Park (2006), parenthèse à la Larry Clark sur le monde des skaters, le réalisateur américain revient à des films tournés vers le grand public. Avec Harvey Milk, il présente en 2008 un biopic populaire et engagé sur le premier élu politique ouvertement homosexuel aux Etats-Unis. En recevant l'Oscar du Meilleur scénario, le film lance la carrière de Dustin Lance Blake, qui écrira en 2011 le J.Edgar de Clint Eastwood.

Il continue à surprendre avec la comédie romantique Restless en 2011, un drame à teneur politique Promised Land où il retrouve Matt Damon et La Forêt des songes (The Sea of Trees), présenté au festival de Cannes 2015. Mais ce dernier est si mal accueilli que sa sortie en France a lieu presqu'un an plus tard en avril 2016, dans la foulée d'un hommage à la Cinémathèque française. Le film se voit diffusé sous un nouveau titre, Nos souvenirs (et aucune mention de son titre original sur l'affiche, ni surtout de sa sélection à Cannes), avec un nouveau visuel, un nouveau résumé pour les médias etc... Ainsi relooké, il s'apparente au premier abord à une comédie sentimentale américaine à la Woody Allen (même typo, même style de communication) ou Noah Baumbach et ne rappelle en rien la particularité d'un drame qui se déroule pour une grande partie... dans une forêt au Japon !