Il réalise plusieurs courts métrages, dont Oscar y Carlos, Urculoet En legitima defensa.

Son premier  long métrage date de 1979, avec Opera prima/Cousine, je t'aime, une comédie sentimentale, lance sa carrière. Après le vaudeville Sé infiel y no mires con quién (1984) et El año de las luces (1986), le réalisateur signe un thriller adapté d'un roman de Christopher Frank, El sueño del mono loco/Le Rêve du singe fou (1988).

En 1992, Fernando Trueba connaît son plus grand succès avec Belle Epoque (1993). Plus qu'aucun autre genre, c'est dans la comédie et la légereté qu'il semble le plus à l'aise.  La fraîcheur et l'érotisme qui se dégagent des oeuvres de Trueba enthousiasment la critique américaine, qui lui décerne l'oscar du meilleur film étranger. Il réalise alors aux Etats-Unis Two much (1995), une comédie burlesque (remake du Jumeau d'Yves Robert, où Antonio Banderas "remplace" Pierre Richard) qui est un échec public.

De retour en Europe, il alterne entre documentaires musicaux Calle 54 (1999), Le Miracle de Candeal (2004) qui raconte, en musiques, la favela de Candeal à Salvador de Bahia, la comédie avec La Fille de tes rêves (1998) où il retrouve Penelope Cruz et le  drame avec L' Envoûtement de Shanghaï (2002). Il a, parallèlement, développé une forte activité de producteur.